Mississippi Nehri, Amerikan ticaretindeki zorunluluğu nedeniyle önemlidir. New Orleans, St. Louis ve Minneapolis gibi şehirlerin hepsi nehirden su alır.
Mississippi Nehri, birçok farklı şehre hidroelektrik güç sağlar. Nehir, Amerika Birleşik Devletleri'nde en uzun ikinci ve 25 kilit ve barajı var. Nehir ayrıca taşkın suyunu akıtır ve bu da Amerika Birleşik Devletleri'ndeki birçok bölgenin taşmasını önler. Aslında, Mississippi'ye su aktaran 31 eyalet ve 2 Kanada eyaleti bulunmaktadır. Bu, drenaj sistemini oluşturan binlerce nehir ve akarsu içerir. Ortabatıdaki nakliye mavnaları, Meksika Körfezi'nden erişilebilen limanlara gidip gelebilir ve bu da ticaret ve taşımayı önemli kılar. Nehir boyunca ulaşım, Güneydoğu Amerika'dan ileri geri giden en ucuz ulaşım şeklidir. Nehir İç Savaşta kritikti ve nehir boyunca yer alan çeşitli limanların kontrolü için birçok tekne mücadele etti. İç Savaşın buharlı tekne ticareti, büyük ölçüde raylarla değiştirilmesine rağmen, özellikle önemliydi.
Hernando de Soto, 1541’de Avrupalılar nehrini keşfetti, buna rağmen İspanyollar gibi diğer kültürler muhtemelen onu keşfetti.
