Mississippi Nehri, büyük buz tabakalarının erimeye başladığı Büyük Buz Çağı boyunca büyük ölçüde oluştu ve elde edilen su, şu anda Wisconsin ve Minnesota'da olan buzul göllerinde birikti. Bu su yavaşça Meksika Körfezi'ne doğru aktı ve Mississippi Nehri'ni akarken oydu.
Mississippi Nehri ve kolları, Kuzey Amerika'daki en büyük drenaj sistemini oluşturur. Minnesota'nın kuzeyinden başlayarak güneye, Meksika Körfezi'ne kadar uzanır, Kayalık ve Appalaş Dağları'ndan okyanusa akan suyu taşır. Mississippi Nehri, dünyadaki dördüncü en büyük drenaj havzasına sahiptir ve 1,2 milyon mil kareyi ve ABD topraklarının yaklaşık yüzde 40'ını kaplar.
Meksika Körfezi'ne aktığı Mississippi Nehri Deltası'nın ilk önce yaklaşık 7.000 yıl önce oluştuğu düşünülmektedir. Ancak, nehir kıtanın üst kısımlarından tortu taşıdıkça ve onları körfeze yatırırken değişmeye devam ediyor. Tortu seviyeleri yükseldikçe, bitkiler büyümeye başlar, esasen toprağı bir zamanlar okyanus olana kadar genişletir. Böylece, Mississippi Nehri'nin Meksika Körfezi'ne giden yolu sürekli olarak uzuyor. ABD Ordusu Mühendisler Birliği, deltasındaki değişiklikler sonucu nehrin değişmesini engellemek için çeşitli yapılar inşa etti.
