Columbus, İtalya'nın Cenova cumhuriyetinde bir yün dokumacının oğlu olarak doğdu ve çocukluğuyla ilgili çok az şey biliniyordu. Okula devam etmiş olabilir, ancak çok azının ailesi olduğu biliniyor yeterince zengin değil, kayıtları tutacak kadar da kayda değer değil.
Doğum tarihinin kesin tarihi bilinmemekle birlikte, muhtemelen Ağustos veya Eylül 1451'de doğdu. Susanna Fontanarossa ve Domenico Colombo'nun en büyük oğlu olan Christopher, ailelerine yünlü dokuma ve meyhane işlerinde genellikle yardım etti. Eğitim yolunda tarihsel bir kayıt bulunmamakla birlikte, babası için çalışmak için harcadığı zamandan dolayı yetersiz kalmasına rağmen. Columbus bir genç olarak memleketinden geçen ticaret gemileri üzerinde çalışmaya başladı. Bu gemiler çeşitli mallar taşıyordu ve bu küçük ticaret şirketleri için çalışarak keşif kariyerine başladı.
1470'lerde Columbus, Felipa Perestrello Moniz adında bir kadınla evlendi ve 1480'de oğulları Diego'yu doğurdu. Aile, Felipa 1485'te ölene kadar Lizbon'da yaşamaya devam etti. Baba ve oğul, daha sonra İspanya'ya taşındı. Hareketten sonra Columbus, keşiflerini daha da ileri götürdü.
1492'de Columbus, sonunda İspanya hükümdarlarından aradığı hibeyi aldı. O yılın 3 Ağustos'unda üç gemi ve yedekte 104 kişiyle yelken açtı. İlk durak Kanarya Adalarıydı ve yolculuk toplam beş hafta sürdü. Yolculuk sırasında, birçok ekip üyesi öldü. 12 Ekim 1492'de Columbus ve adamları bugünkü Bahamalar'a ulaştılar. San Salvador bölgesini seçti.
