Büyük beyaz köpek balıklarını avlayan avcılar arasında katil balinalar veya orklar bulunur. Büyük beyaz köpekbalıkları, diğer küçük büyük beyaz köpekbalıklarını da avlar. İnsanlar ayrıca büyük beyaz köpekbalığını ağlarda yakaladıklarında ve yüzgeçlerini ve çenelerini para için sattıklarında tehdit edebilirler.
Büyük beyaz köpek balıkları bazen doğumdan hemen önce köpekbalığı yavruları olarak yamyamlığa neden olurlar. Bu etçil deniz canlıları ayrıca küçük dişli balinalar, ölü hayvanlar, mühürler ve deniz kaplumbağaları için atıştırmalıklar.
Köpekbalıkları orcas'ın diyetinin bir parçasıdır. Bu katil balinalar, onları yutmadan önce büyük beyaz köpekbalıklarını altüst ederler. Köpekbalığı karnına çıktığında felç durumundadır ve savunmasızdır. Bu durum orcas'ın köpekbalığını yemesini kolaylaştırıyor.
