Meksika, İspanyollar tarafından sömürgeleştirildi. İspanyol fetihçisi Hernan Cortes'in orduları, 13 Ağustos 1521'de Aztekleri mağlup etti. .
Cortes Meksika kıyılarına ulaştı ve 22 Nisan 1519'da İspanya'nın Veracruz kentini kurdu. Oradan ordusu iç bölgeye yöneldi ve 1519'ların sonlarında geldikleri Tenochtitlan'ın ünlü Aztek başkenti oldu Aztek imparatoru Moctezuma, Cortes ve adamları başkentte kamp yaptılar. Cortes, İspanya'dan kraliyet elçileri ile buluşmaya çağrıldığında, adamları Azteklerin saldırısından korktu ve Templo Belediye Başkanına bir katliam düzenledi.
Cortes geri döndüğünde, Moctezuma tam kapsamlı bir savaştan kaçınma umuduyla onunla bir araya geldi. Aztek imparatoru daha sonra kendi halkı tarafından öldürüldü. Azteklerin yeni imparatoru Cuitlahuac, İspanyolcayı Tenochtitlan'ın dışına çıkardı. Ancak Cortes daha sonra Tlaxcala Krallığı'nın müttefiklerini yaptı, çok sayıda gönüllü birliği topladı, Tenochtitlan'a su saldırdı ve şehri kuşatmaya başladı.
Avrupalı istilacıların bilmeden yaydığı ve temiz suya veya yiyeceğe erişimi olmayan hastalıklardan etkilenen Aztekler sonunda teslim oldu. İspanya, Yeni İspanya'nın Vali Yardımcılığı ülkesini yeniden adlandırdı ve önümüzdeki 300 yıl boyunca egemen yönetici olarak kaldı. Bu süre zarfında, Yucatan'ı ve Orta Meksika topraklarını içerecek şekilde etki alanlarını genişletti.
