Hernando de Soto, Mississippi Nehri'ni keşfeden Amerika’nın ilk Avrupa araştırmalarına öncülük ettiği bilinen bir İspanyol fetihiydi. 1541'de de Soto ve partisi, hazine arayışı içinde Mississippi'yi geçti. Ancak kısa süre sonra ateşinden öldü.
Kuzey Amerika’yı araştırmasından önce de Soto, Orta Amerika ülkelerinin Panama ve Nikaragua’nın fethi sırasında zenginleşti. 1530'da, De Soto, Nikaragua'nın en önde gelen köle tüccarıydı. De Soto, altın arayışı ve Güney Amerika'nın kuzey kıyılarının keşfi için Francisco Pizarro'ya katılmak için bölgedeki zenginliğini ve önemini artırdı.
Pizarro’nun baş teğmenliği olan De Soto, İnka imparatoru Atahualpa ile görüşen ilk Avrupalı oldu. Atahualpa’nın 1533’deki idamından sonra de Soto ve Pizarro’nun adamlarının geri kalanı, Atahualpa’nın serbest bırakılmasını sağlamak için İnka İmparatorluğu’nun tüm altını topladıkları için zenginleşti. De Soto, Cuzco şehrinin teğmen valisi olarak görev yaptı ve 1535'te Pizarro ile Lima kentinin kurulmasına yardım etti. Pizarro, de Soto ve geri kalan erkeklerin sayısı, Inca İmparatorluğu'nun çöküşüne yardım etti. Kalanları ve geri kalanını geri kalan insanların çoğunu öldüren Avrupa hastalıklarına maruz bıraktı.
