Christopher Columbus, 1506'da öldü. Modern doktorlar, Reiter Sendromu ya da reaktif artrit, bağırsak bakteriyel enfeksiyonlarının ya da gonore gibi cinsel yolla bulaşan hastalıkların yol açtığı bir hastalıktan muzdarip olduğuna inanıyor. ölümü sırasındaydı, ancak tarihçiler yaşını 55'e çıkarmıştı.
Columbus, 1503'te seyahatlerinden İspanya'ya döndüğünde, hasta olmaya başladı. Gözlerin yanı sıra artrit iltihabı çekiyordu ve zihinsel durumu hakkında şüpheler uyandırdı. 1505 Mayıs’a kadar, durumu çarpıcı biçimde kötüleşti. 20 Mayıs 1506'da öldü.
Columbus’ın İspanya’da Sevilla Katedrali’ne gömüldüğüne inanılıyor.
