İnsanlar büyük beyaz köpekbalıklarının en büyük düşmanıdır. Büyük beyaz köpek balıkları, her yıl balık ağlarına dolanıp, balıkçı gemileri tarafından avlanma olarak atılan veya köpek balıkları çorbası için yüzgeçlerinin kesildiği milyonlarca köpek balığı arasındadır.
Büyük beyaz köpekbalıklarının en büyük ikinci düşmanı katil balinadır. Aslında, dünyanın en büyük yunusu olan katil balinası, katil balinasının aile grubunun diğer üyeleriyle koordine edilmiş saldırıları kullanarak büyük beyaz köpekbalıklarını avlarken gözlendi.
Büyük beyaz köpekbalıklarının bir diğer büyük düşmanı, diğer büyük beyaz köpekbalıklarıdır. Büyük beyaz köpekbalıkları canlıdır, yani hayvanlar genç yaşta doğurur. Rahimde, köpekbalığı yavruları, sadece bir veya iki kalana kadar kardeşlerini öldürür. Büyük beyaz köpekbalığı yavruları doğduğunda, yenmekten kaçınmak için annelerden yüzmeleri gerekir. Büyük beyaz köpekbalıklarının algılanan rakiplere saldırıp öldürdüğü bilinmektedir.
