Benadryl'in bir yan etkisi, insanların uykuya dalmasına neden olabilecek uyuşukluğa neden olmasıdır. Tezgah üstü sayısız uyku yardımı, güçlü yatıştırıcı etkileri nedeniyle difenhidramin ve doksilamin süksinat gibi antihistaminleri içerir.
Histaminler vücut tarafından üretilen kimyasal bileşiklerdir ve potansiyel olarak tehlikeli bir yabancı madde tespit edildiğinde aktive edilirler. Birisi soğuk algınlığı veya alerjiye sahipse, histaminler hapşırma veya burun akıntısı gibi enflamatuar tepkilerden sorumludur. Benadryl gibi antihistaminikler histamin reseptörlerini bloke ederek semptomları kolaylaştırır. Antihistaminikler reseptörler arasında ayrım yapamaz, bu nedenle beyindeki uyku ve uyanıklığı düzenleyen reseptörleri de bloke eder. Bazı yeni antihistaminikler daha az uyuşukluğa neden olur.