Roanoke kolonisine ne olduğuna dair teoriler, hastalıktan ölen kolonistlerden yerel Amerikan Yerli kabileleri tarafından öldürülmeye kadar uzanır. Hakim başka bir teori, sömürgecilerin Roanoke'yi terk etmeleridir.
Roanoke kolonisi hakkında bilinen, koloninin 17 kadın, 11 çocuk ve 90 erkekten oluştuğu. Kadınların ve çocukların varlığı, bu grubun Yeni Dünya'ya gitme niyetinin İngiltere'den uzak bir yerde yerleşmek ve yeni bir hayata başlamak olduğunu ima ediyor.
Roanoke kolonisi bulunduğunda, oraya yerleşecek sömürgecilerin izleri yoktu. Bu, Roanoke hakkında ilk teoriye yol açar.
Hakim teori, Roanoke kolonisinin yakınında sömürgeci bulunamadığı için sömürgecilerin onu terketmiş olmaları gerektiğidir. Sömürgecilerin sömürgeyi terk ettikten sonra nereye gittikleri konusunda araştırmacılar, sömürgecilerin Kuzey Albay'dan geçtiklerini, özellikle de Albemarle Sound ve Chowan Nehri'ni kullandıklarını ve yol boyunca karşılaştıkları kabilelerin birine katıldıklarını düşünüyor.
Diğer teoriler, sömürgecilerin Yeni Dünya mikroplarının vücutlarına daha önce hiç maruz kalmadıkları hastalıklara ya da Yerli Amerikalıların sömürgecileri öldürmelerine yol açtığı yönündedir. Her durumda, araştırmacılar sömürgecilerin ayrılacağı konusunda hemfikir ve bunun sonunda onların ortadan kaybolmasına yol açıyor.
