Mayo Clinic'e göre, genişletilmiş kırmızı kan hücrelerinin veya makrositozun nedenleri arasında folat eksikliği, B-12 vitamini eksikliği, karaciğer hastalığı, alkolizm ve ilaç yan etkileri bulunur. Hematologlar, asemptomatik hastalarda rutin kan testlerinde genellikle makrositoz vakalarını tespit eder.
Makrositoza neden olan ilaçlar arasında Kanser tedavileri, otoimmün tedaviler ve antikonvülsanlar, Mayo Clinic bulunmaktadır. Diğer bir neden, anemi döneminde kaybını telafi etmek için kırmızı kan hücrelerinin aşırı üreten kırmızı kan hücrelerinin olmasıdır.
Kronik karaciğer hastalığı olan hastalar bu durumu Merck Manuals'e göre aşırı kırmızı kan hücresi (RBC) membranları nedeniyle yaşarlar. Dalakta RBC membranları oluştuğu için, bir dalak ameliyatı geçirmiş bir kişi makrositoz yaşayabilir. Bu durum çok fazla alkol alanlarda folat eksikliği olan ve olmayan bir durumla ortaya çıkabilir, ancak folat eksikliği olanlarda daha yaygındır. En sık karşılaşılan neden, hastanın yeterince yemek yememesi veya vücutlarının emmemesi nedeniyle ortaya çıkan B-12 vitamin eksikliğidir. Bazı durumlarda, bu durum hastanın DNA'sının doğru şekilde sentezlenmemesi nedeniyle ortaya çıkar.
Makrositoz genellikle rutin kan testi yapılan asemptomatik hastalarda belirginleştiğinden, doktorlar Mayo Clinic'e göre nedenini belirlemek için ileri testler yapabilirler. Ancak, her zaman görünür bir neden yoktur, Merck El Kitapları'nı belirtir.
