Büyük boynuzlu baykuşlar öncelikle küçük ila orta ölçekli memeliler, kuşlar, sürüngenler ve amfibilerle beslenir. Tavşanlar ve tavşanlar istatistiksel olarak büyük boynuzlu baykuşun en sık görülen avıdır. Kemirgenler, sıçanlar, sincaplar, fareler, bıldırcınlar ve vollar da düzenli olarak yutulur.
Çalışmalar, gece yaratıklarının, kuşlar da esasen gece olduğu için, büyük boynuzlu baykuşlar tarafından tercih edildiğini göstermiştir. Büyük boynuzlu baykuş, kendisinden iki ila üç kat daha ağır yaratıkları avlayabilmektedir. About.com 'a göre, onlar sadece özel olarak olmamakla birlikte düzenli olarak kokarcalarla beslenen tek hayvanlardır.
Büyük boynuzlu baykuşlar genellikle yetişkin ve yavru Amerikan kargalarıyla beslenir. Bu nedenle, genellikle önleyici bir önlem olarak kargalar tarafından saldırıya uğrarlar. Peregrine falcon ve osprey yavruları da büyük boynuzlu baykuşlar tarafından yenir. Büyük boynuzlu baykuşun kuşları yemeden önce koparmaları yaygındır, bu da kanat ve bacaklarının parçalarını atıp atmayı içerir.
Büyük boynuzlu baykuş diyetini balık, kabuklular, böcekler, kırkayaklar, solucanlar ve akrepler ile tamamlar. Küçük köpekler ve kediler gibi evcil hayvanlar da büyük boynuzlu baykuşları hedef alır. Büyük boynuzlu baykuş bu kadar çok canlı için doğal bir avcı olduğundan, zahmetli vahşi yaşamın olduğu alanlarda plastik kopyalarını görmek yaygındır.
