Aztek İmparatorluğu’nun yıkılışı, Orta Amerika’nın İspanyol fethi sonucu ortaya çıktı. 1517’de kısa ve şiddetli bir temasın ardından, Hernan Cortes’in altındaki bir İspanyol kuvveti 1519’da Aztek’lerin bütünüyle bastırılması için geldi. Savaş ve hastalık imparatorluğu süpürdükten sonra, 1521'de düştü.
Cortes seferindeki erkeklerin çoğunluğunun, asıl amacı hakkında hiçbir fikri yoktu, çoğu Aztek İmparatorluğu ile ilişkiler kurmak için orada olduklarına inanıyordu. İnişin hemen ardından, Cortes saldırı emri verdiğinde, adamlarından bazıları isyan etmeye başladı. Olası bir ayaklanma ile karşı karşıya kalan Cortes, seferin Küba'daki İspanyol topraklarına geri dönüş olasılığını ortadan kaldırmak için keşif gemisini karaya oturtup yaktı.
Aztekleri zayıflatan başlıca etkenlerden biri Avrupalıların getirdiği hastalıktı. Bir asker başka bir seferde bir köleden çiçek hastalığıyla kasıldı ve kuvvet bir Aztek baskın partisi tarafından ele geçirildiğinde, adam öldürüldü ve malları yağmalandı. Bu tek enfeksiyondan, çiçek hastalığı Aztek populasyonu boyunca hızla yayıldı, çünkü virüse karşı doğal bir direnci yoktu. Aztek nüfusunun yüzde 25'i sonunda hastalıktan öldü.
