Meriwether Lewis ve William Clark, yeni satın alınan Louisiana bölgesini keşfetmek için hükümetin görevlendirilen seferine liderlik etti. Kolordu, 1804'te St. Louis, Missouri'den yola çıktı ve 1806 yılında geri döndü, iki yılda 8.000 mil yol aldı.
Lewis ve Clark'ın araştırdığı gibi, yolculuklarında karşılaştıkları manzaralar, bitkiler, hayvanlar ve Amerikan yerlileri hakkında bilgi topladılar. Dergilerinde bilim adamları için yeni olan 180 bitki ve 125 hayvan kaydedildi. Kaşifler, günümüzde Oregon kıyılarında açık denizde Pasifik Okyanusu'na gitti. Seferi, ABD hükümetine satın alma potansiyelini anlamalarına yardımcı oldu ve öncülerinin razı olması için bölgeyi açtı.
