Başlıca kirpi avcıları, büyük bedenlerini ve bol miktarda et tedarikini seven çakal ve bobcats içerir. Bazı kurtlar ve baykuşlar da kirpileri avlar. Diğer kemirgenlere kıyasla, kirpilerde az sayıda düşman vardır, çünkü diğer hayvanlar keskin kalemleri ile uğraşmayı sevmezler.
İnsanlar kirpilere yönelik en büyük tehditlerden birini oluşturur. Motorlu taşıtlar çarptığında yollarda birçok kirpiler öldürülüyor. Bazı insanlar yiyecek için kirpikleri avlar. Kirpiler çiğneme faaliyetlerinden dolayı ağaçlara, fidelere, ekinlere, lastiklere ve güç hatlarına zarar verdiğinden, insanlar onları zararlı olarak kabul eder ve onları yok etmek için tuzak veya zehir kullanırlar.
