İnka medeniyetinin sona ermesi ve nihai iktidar otoritesi, İspanya'nın Vilcabamba'daki isyancı İnka kalesini ele geçirmesi ve 1572'de İnka hükümdarlarının sonuncusu Tupac Amaru'nun idam edilmesiyle geldi. İnka İmparatorluğu'nun fethi İspanyollar, 40 yıl önce, Inca'nın egemen imparatoru Atahualpa'nın 1532'de fetih sahibi Francisco Pizarro tarafından idam edilmesiyle başladı. İspanyol, yeni kazanılan topraklarını kontrol etmelerine yardımcı olmak için bir kukla İnka hükümeti kurdu, ancak 1536 yılında isyan başladı. ve 1572'de Vilcabamba'yı Peru İspanyol Valisi Francisco Toledo tarafından ele geçirip çuvallayana kadar devam etti.
İnka İmparatorluğu’nun İspanyol fethi bölgenin yerel halkına felaketli uzun vadeli sonuçlar getirdi. Eskiden İnka İmparatorluğu'nun bir parçası olan bölgelerdeki yerli nüfus, geleneksel olarak yaklaşık yüzde 50 olduğu tahmin edilen bir düşüş yaşadı. Sömürgeci kural onunla birlikte sömürü, zorunlu çalışma, kültürel kayıp ve zorunlu yer değiştirme getirdi.
Yerli ölümlerin çoğu, İspanyol fetihçilerinin ve sömürgecilerin bilmeden yanlarında getirdikleri Avrupa bulaşıcı hastalıklarından kaynaklanmaktadır. Kızamık ve çiçek hastalığı gibi Avrupa hastalıklarına karşı bağışıklık kazanamayan yerli halk, yeni ortaya çıkan hastalıklar nedeniyle, işgalcilerin gelişini takip eden silahlı çatışmalardan ziyade daha fazla ölüm gördü. 1981'de yapılan bir araştırma, 1591 yılında, salgın salgın dalgalarının Andes bölgesindeki yerli nüfusu, Avrupalılarla ilk temasından itibaren yüzde 93'e kadar azaltabileceğini göstermiştir.
