Cherokee Kızılderilileri aslen Amerika'nın Büyük Göller bölgesinin Iroquois kabilesinin bir parçasıydı, ancak Avrupalıların gelişinden bir noktada, güneydoğuya gitmek zorunda kaldılar. Cherokee, ilk olarak 1540 yılında Hernando De Soto'nun seferinin üyeleri Cherokee'deki Appalachia topraklarında seyahat ettiğinde Avrupalılarla temasa geçti.
İspanyol kaşiflerle karşılaşmasından sonraki 100 yıl boyunca, Avrupalılara herhangi bir ilave maruz kalma durumunda, Cherokee'nin çok az şeyi vardı. 1670'lerde, kabile Avrupalılarla düzenli temas süresine başladı. Avrupalılarla olan bu sürekli temas, Cherokee'nin bazı Avrupa tavırlarını ve geleneklerini benimsemesine neden oldu; bu da kabilenin "Beş Uygar Kabilelerden" biri olarak sınıflandırılmasına yol açtı.
1700'lerin başlarında, İmparator Moytoy, çeşitli Cherokee gruplarını tek bir kabile olarak birleştirdi ve kabile imparatorunun 1730'da rolünü üstlendi. İmparator Moytoy, Kral George III'ü Cherokee halkının koruyucusu olarak kabul etmeyi kabul etti. Devrim Savaşı sırasında, Cherokee savaşta İngilizleri destekledi.
1800'lerin başlarından itibaren, bir dizi Cherokee, geleneksel yaşam tarzına zarar verdiğini hissettiği beyaz kültürden kaçma çabasıyla batıya doğru göç etti. Gürcistan'da altının keşfedilmesi üzerine, o zamana kadar Cherokee ile bir arada olan beyazlar kabile topraklarındaki altına erişmek için kabilenin kaldırılması gerektiğine karar verdi. Böylece, 1830'da, federal hükümet, Cherokee'yi vatanlarından zorlayan Hindistan Kaldırma Yasası'nı çıkardı. Kabilenin batıya zorla göçü o zamandan beri "Gözyaşı Yolu" olarak tanındı.
