İlk büyük Avrupa yerleşimi Arizona’da 1752’de İspanyollar tarafından Tubac’ta; Nogales’in kuzeyindeki Santa Cruz nehrinde askeri bir karakoldu. Bu yerleşim birkaç Hintli kabileden biri olan Pima’daki huzursuzluğa bir cevaptı.
Arizona’daki İspanyollar, kaşifler, misyonerler ve aynı zamanda yerleşimcilerdi. 1539'dan 1605'e kadar, dört İspanyol seferi bölgeyi geçerek hazine bulmadaki yararsız girişimlerde bulundu. Fransiskanlar, Rio Grande'den Hopi yerlileri arasında çalışmak için geldi. Cima'lar, 1692'de Eusebio Kino liderliğindeki Pima arasında görev yapmak için geldi ve Tucson yakınlarında bir görev istasyonu kurdu. Arizona’daki bir insan varlığının kanıtı, 12.000 yıldan daha eskilere dayanıyor.
