Tarihçiler, Columbus’ın ilk iniş sırasındaki Kızılderili nüfusunun yaklaşık 50 milyon olduğunu ve bu nüfusun 1700’e kadar yüzde 90 oranında azaldığını tahmin ediyor. Tarihçiler hastalığın yayılmasını düşünüyor. Genetik çeşitlilik eksikliği ve Avrupalılar ve Afrikalılar ile temasa geçmemesi nedeniyle, bu dönemde Kızılderili nüfusunun yüzde 50 ila 90'ının öldürülmesinden sorumlu olmak.
1600’e gelindiğinde, hastalık hali hazırda Latin Amerika ve Güney Amerika’nın Kızılderili nüfusunu azalttı. Örneğin, 1545 ve 1576'da iki ayrı viral hemorajik ateş salgını, Meksika nüfusunun yüzde 7 ila 18 milyon veya yüzde 85'inin yaşamını iddia etti ve sifiliz, sıtma ve çiçek hastalığı Güney Amerika kabilelerinin çoğunu yok etti. Çiçek hastalığı, hıyarcıklı veba, tifüs ve sarı humma ardışık dalgaları, 17. yüzyılda farklı noktalarda farklı bölgelerden geçti. Diğer salgınlar, içme suyunun sığırlar tarafından kirletilmesiyle bağlantılı kolera salgınları gibi evcil hayvanlarla temastan kaynaklanmaktadır. Bu salgınlar bazen Carib ve Arawak gibi bütün ulusları yok etti.
Bazı durumlarda, hastalığın yayılması Avrupa'daki yerleşimcilerin gelişinden önce geldi. Örneğin, Massachusetts’in ve New England’ın diğer bölgelerinin kabileleri, Puritans ve diğer gruplar bölgeyi kolonileştirmeden önce, 1600-1620 yılları arasında yerli nüfusun yüzde 90’ını öldüren salgınlar yaşadı. Bilim adamları bu salgınları, Fransız ve Hollandalı tüccarlarla doğrudan ya da dolaylı temaslara bağlamaktadır.
Amerikan yerlilerinin nüfustaki düşüşün diğer nedenleri arasında Avrupalılar ve kendi aralarında savaş ve Avrupa ile Amerikan yerlilerinin ırklarının iç içe geçmesi var. Örneğin, yalnızca erkek olan İspanyol yerleşimciler, erkek nüfusu savaşta veya hastalıklarla öldürülen yerel kabilelerin kadınlarıyla evlenme eğilimindeydi.
