Michelangelo, esasen kendinden esinlenen bir sanatçıydı, ancak Ghiberti, Ghilandaio ve Giovanni dahil birçok büyük sanatçıdan referansını aldı. Babası, sanatçı olma konusundaki isteklerini reddetti. Bunun yerine, büyüyüp ailesinden birçok nesiller gibi küçük ölçekli bir bankacı haline geleceğini umuyordu.
Michelangelo'nun en ünlü resmi, Sistine Şapeli'ndeki eseriydi. Sanatçı 1508'den 1512'ye kadar kilise tavanında çalıştı. Michelangelo ile aynı dönemde boyanmış diğer iki ünlü sanatçı: Leonardo da Vinci ve Raphael. Her üç sanatçının da bu süre zarfında ve gelecek yüzyıllar boyunca heykeltraşlar, ressamlar ve mimarlar üzerinde büyük etkisi oldu.
