Aztek uygarlığının çöküşü, dinleri dahil birçok faktörün sonucuydu. Diğer faktörler arasında hastalık ve insanlar arasında sadakatsizlik vardı.
İspanyol Hernan Cortes, 1519'da Meksika'ya ulaştığında, bir düşmana karşı onurlu bir misafir olarak kabul edildi. Azteklerin gelenekleri misafirlerine özel olarak muamele edilmesini istedi, ancak Cortes'i ve ekibini onurlu bir konuk olarak görmelerine neden olan Cortes'in Quetzalcoatl'a benzemesiydi. Quetzalcoatl, Aztekler dininin öğrettiği insan biçiminde geri döndüğü bir tanrıydı. Cortes, Aztek yöneticilerine karşı savaşmak için kendisine katılan birçok insanla arkadaş olabildi.
Çiçek hastalığı bir kaç Aztek insanını öldürdü. Hastalık muhtemelen Cortes ile seyahat eden İspanyollardan birinden alınmıştır. İspanyollar ve Aztek halkı arasında çatışma çıktıktan sonra imparatorluğu savunacak daha az insan kalmıştı. Aztekler de İspanyollardan daha az üstün silahlara sahipti. Sonuç olarak, Cortes Aztek'leri hızla ele geçirdi ve Tenochtitla gibi kilit şehirlerin kontrolünü ele geçirdi. Aztekler geçici olarak Tenochtitlan'ın kontrolünü geri kazanabildiler, ancak İspanyollar savaştı ve şehri fethetti. Aztek imparatorluğunun mücadelesinde tahminen 240.000 insan öldü.
