Oregon'un bilinen ilk sakinleri Paleo-Kızılderililerdi, ilk yerleşim yeri yaklaşık 13.200 yıl öncesine dayanıyordu, ancak arkeologlar insanların bölgede 15.000 yıl önce yaşadıklarına inanıyordu. Bölgede bilinen ilk özel kabileler arasında Chinook, Bannock, Nez Perce ve Umpqua da var.
Günümüz Oregon sınırları içinde bulunan en eski insan yerleşimi yeri, Fort Rock kasabası yakınlarında bulunan Fort Rock Mağarası olarak adlandırılıyor. En eski insan kalıntılarından bazıları, Paisley Mağaraları adı verilen güney-orta Oregon bölgesinde bulundu. Kalıntılar, onları Sibirya veya Asya'ya bağlayan DNA içerir. Oregon'da bulunan diğer kabileler arasında Coquille, Chasta, Kalapuya, Klamath, Molalla, Takelma ve Tillamook sayılabilir.
