Ohio Nehri, Pittsburgh’dan Pennsylvania’dan kuzeybatı yönünde, daha sonra da Illinois’deki Mississippi Nehri'ne girinceye kadar güneybatı yönünde ilerler. Ondan daha fazla su Mississippi Nehri'ni diğer su kütlelerine göre besler.
Illinois, Indiana, Kentucky, Ohio, Pennsylvania ve Batı Virginia'nın tümü nehre bağlı. Nehiri çevreleyen 20 baraj var ve 3 milyondan fazla kişiye içme suyu sağlıyor.
Ohio Nehri de tarihte önemli bir rol oynadı. Meadowcroft Rockshelter, 16.000 yıl öncesine dayanan ve nehrin kollarından birinde bulunan en eski insan konutudur.
