Tarihi Route 66, Illinois, Missouri, Kansas, Oklahoma, Oklahoma, Teksas, New Mexico, Arizona ve Kaliforniya eyaletlerinden geçiyordu. Monica, her üç eyalette 400'den fazla mil dahil: New Mexico, Oklahoma ve Arizona.
"66" tanımı, 1926'da karayoluna resmen eklendi ve 1938'de bütün gerilme asfaltlandı. Yüzlerce kafe, benzin istasyonu, motel ve turistik yerlerin bulunduğu ülkenin orijinal otoyollarından biri olarak kutlanmaktadır. Şarkıcı Bobby Troup, 1946'daki hitinde Chicago'dan Los Angeles'a olan yolculuğunu detaylandırdı. Route 66, 1980'lerin ortalarında hizmet dışı bırakıldığı için, tabelalar yavaş yavaş kaldırıldı ve otoyol, Interstate Highway System ile değiştirildi. Otoyol haritalardan resmen kaldırılmış olsa da, birkaç eyalette rotanın bölümleri Ulaştırma Bakanlığı tarafından "Ulusal Doğal Byway" olarak belirlenmiştir.
Karayolu, 1930'larda "Toz Kasesinden" kaçmak için Orta Batı'dan batıya doğru kaçan 200.000'den fazla Amerikalı için ana yol olarak hizmet vermiştir. Yazar John Steinbeck, ünlü romanı "Gazap Üzümleri" nde Route 66'ya "Ana Yol" olarak atıfta bulundu. Route 66 ayrıca, II. Dünya Savaşı sırasında asker ve askeri malzemelerin nakliyesinde etkili oldu.
