Panama Kanalı, 16. yüzyılda tasarlandı. Panama, Panama yoluyla bir kanal inşa etmeye çalışan ilk insanlardı. Amerika başlangıçta Panama yerine Nikaragua'da bir kanal inşa etmek istedi. İnşaat iki aşamada gerçekleşti.
1513'te İspanyol kaşif Vasco Nunez de Balboa, Panama Isthmus'unun Atlantik ve Pasifik okyanuslarını ayıran ince bir kara köprüsü olduğunu keşfetti. 1534'te İspanya'dan Charles V, bir su yolunun inşa edilip edilemeyeceğini belirlemek için bir anket emri verdi. Sörveyörler sonunda bir gemi kanalı inşa etmenin imkansız olduğuna karar verdi.
Fransızların Panama üzerinden bir kanal oluşturma girişimi Süveyş Kanalı'nı inşa eden Ferdinand de Lesseps tarafından başlatıldı. Fransız kanal projesi, 1881 Ocak'ında başladı ve 287 milyon dolar harcadıktan ve yaklaşık 22.000 insanı hastalık ve kazalara kaptırdıktan sonra 1889'da sona erdi. Lesseps daha sonra yargılandı ve fonların yanlış kullanılmasından mahkum edildi.
Amerika, başlangıçta Nikaragua'dan geçen bir kanalın çok daha makul bir yol olacağını düşündü. Fransız bir mühendis olan Philippe-Jean Bunau-Varilla, Amerikalıları Panama'nın daha iyi bir alternatif olduğuna ikna etti. Amerikan Kongresi, Panama'da Fransız varlıklarının satın alınmasını onayladı. Amerika Birleşik Devletleri daha sonra Amerika'ya bir kanal inşa edebileceği 500 kilometrekarelik bir bölgeye hak kazandıran Hay-Bunau-Varilla Antlaşması ile görüşmüştür.
